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    語言

    『抗排斥藥』離我們不太遠

    日期:2020-03-03

    抗排斥藥,長吃才能久安


      回顧20世紀的醫學發展,器官移植絕對是最重大的進展之一。如今在治療一些終末期疾病時,器官移植已成為臨床醫生手中最后的“殺手锏”。受益于這項技術,許多生命垂危的患者有幸根治頑癥、實現長期生存,最終甚至可以像正常人一樣重返社會。


      據統計,目前我國腎移植患者的10年存活率已經超過60%,肝移植患者的5年存活率也已達到了50%。筆者近期采訪了中國最早開展腎移植的中心——北京友誼醫院腎移植中心,也是目前國內最大的腎移植中心之一,中心主任為北京泌尿外科研究所學科帶頭人、友誼醫院泌尿外科主任田野教授。田教授指出,目前器官移植技術水平已日臻成熟,這是醫學基礎、臨床水平綜合發展的體現,其中免疫抑制技術的發展起到了至關重要的作用。


      排斥反應有快有慢


      如同一個國家必須擁有軍隊、警察一樣,我們體內也有一套發達的免疫系統,只有當它運轉正常時,我們才能抵御外界病菌、病毒的入侵,才能清除體內衰老或發生惡變的細胞。但是,由于免疫系統的工作原理就是“排除異己”,因此成了移植器官存活的“絆腳石”——除非來自同卵雙生的兄弟姐妹,否則他人的器官一旦植入我們的體內,勢必成為免疫細胞“排斥”的目標。而這種排斥反應發動得有多快,損傷的程度有多嚴重,則在相當程度上取決于移植器官與我們的“親疏遠近”。


      其中,最緊急、最猛烈的反應叫做“超急排斥”,一般發生在移植24小時內。通常認為,此種排斥主要是由于ABO血型以及人類白細胞抗原(以下稱HLA)配型嚴重不合。由于目前尚無有效的治療手段,所以超急排斥一旦發生,終將導致移植失敗。


      如果提供器官的供體和接受器官的受體ABO血型相合,HLA配型吻合程度也比較高,超急排斥通常不會發生,但移植后數天到數月內,部分患者仍將面對另一類排斥反應,即急性排斥,屆時大量的免疫細胞仍會對移植器官“群起攻之”?!昂迷谕ㄟ^加大免疫抑制劑的用量,或加用作用更強的藥物,絕大多數急性排斥都會得到緩解,對移植器官今后的正常運轉影響也不大?!碧镆敖淌谡f道。


      田野教授進一步指出,還有一種慢性排斥反應,通常在器官移植后數月至數年發生,對于這類排斥反應,移植界目前還存有很多疑問,而相應的防治手段仍然是以免疫抑制劑為主。那么,當前的免疫抑制藥物怎樣使用,其功效又如何呢?


      三箭齊發抑制免疫反應


      “所謂免疫抑制劑,就是對免疫反應具有抑制作用的藥物,它能夠抑制免疫細胞(如T細胞和B細胞等)的增殖和功能?!碧镆敖淌诮榻B道,“為了實現對排斥反應的全面抑制,我們需要將現有的免疫抑制藥物組合起來使用,目前最常用的組合包括三類藥,我們形象地稱之為‘三箭齊發’?!?/p>


      三支箭中,最古老的要數糖皮質激素。作為一種非特異的免疫抑制劑,糖皮質激素對免疫反應的許多環節都有抑制作用。


      第二支箭是鈣調素抑制劑,這類藥以環孢素A和他克莫司為代表,它們在抑制排斥反應的過程中,發揮著至關重要的作用。環孢素A堪稱器官移植歷史上的里程碑,問世后曾使肝移植存活率從此前的30%提高到70%,其作用在于抑制細胞因子白介素—2的合成,而后者正是免疫細胞活化的關鍵環節。


      第三支箭用于臨床只有十多年,稱為霉酚酸類藥物,由于這類藥物肝腎毒性較小,相對比較安全,在抗排斥中的地位越來越重要。它們與環孢素A等藥物產生協同作用,在劑量足夠的前提下,進一步強化抗免疫的效果。


      “將上述三種藥物聯合使用,可以大大降低免疫排斥的風險,也使移植器官與受體的免疫系統在很長的時間里相安無事??梢哉f,經過近半個世紀的發展,抗排斥藥物在有效性方面已經非常過關了?!?/p>


      幫助患者堅持服藥


      盡管如此,臨床醫生卻仍有一些需要解決的“新問題”。上世紀70年代末,腎移植1年存活率達到50%已經很了不起,如今有些患者在移植術后甚至活過了40年。如何長期地“壓制”住排斥反應,仍是個嚴峻的挑戰。事實上,僅是保證患者堅持服用就是個難題。2006年,我國實施了第一例換臉手術。有媒體報道該患者已于去年年末死亡,這與他未能堅持服用免疫抑制藥物有很大的關系。


      臨床上,將患者遵照醫囑接受治療的程度稱為“依從性”。而對于長期服用抗排斥藥物的患者而言,影響其依從性的因素卻有很多。除了費用、不方便之外,副作用可謂是最重要的影響因素。


      人們常說“是藥三分毒”。田野教授指出,盡管經過多年的發展,抗排斥藥物不僅在有效性方面已經相當成熟,而且副作用也已經明顯降低,但后者仍會成為患者中斷治療的一大誘因,例如糖皮質激素就可能引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。


      即使在抗排斥藥物中相對比較安全的霉酚酸類藥物也有“瑕疵”,例如有些患者服藥后會出現腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀,少數患者在服藥期間甚至發生了嚴重的感染,一旦發生上述狀況,都會影響患者的依從性,造成霉酚酸藥物的減量或停用,失去了此類藥物對于移植器官的保護,最終影響到了藥物的療效。


      為此,醫藥界努力開發新型的免疫抑制藥物將副作用降到最低。田野教授介紹,目前一種新型的“麥考酚鈉腸溶片”(商品名米芙/Myfortic)已經獲得美國及歐洲FDA批準并正式上市,該藥在胃的酸性條件下不溶解,到達小腸后才釋放出活性成分麥考酚酸(MPA),獨特的劑型優勢減輕了胃腸道的不良反應,提高了藥物的耐受性及依從性,患者的減量及停藥現象較傳統的霉酚酸(嗎替麥考酚酸脂)顯著減少,保證了移植器官有足量的霉酚酸保護。另有臨床數據還發現,患者服藥期間的重癥感染發生率也顯著降低。


      田野教授指出,在移植術后,只有長期規律服藥才能抑制住自身的排斥反應,正所謂長“吃”才能久安。在手術技術業已成熟、抗排斥藥物效果肯定的今天,如何提高患者的依從性,正成為關系患者長期生存的關鍵因素。


      如何讓患者吃得起藥物,如何幫他們養成規律服藥的習慣,如何通過研發或改進藥物減少藥物的副作用,仍然是今后移植界關注的焦點。麥考酚鈉以獨特的腸溶劑型,提高了用藥的依從性及耐受性,保證了霉酚酸足夠的器官保護劑量,對幫助他們實現長期生存大有裨益。


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